第一章生物药剂学概述

章内容包括生物药剂学的定义和基本概念（吸收、分布、代谢、排泄、转运、处置、消除），学习生物药剂学的研究目的和意义，以及本学科的研究内容和发展动态。

●1.1生物药剂学的基本概念

生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药理效应三者之间的相互关系的科学。 研究生物药剂学的目的是正确评价药物制剂质量，设计合理的剂型、处方及制备工艺，为临床合理用药提供科学依据。

●1.2生物药剂学的研究内容和进展

生物药剂学的研究内容主要涉及药物的理化性质对药物体内转运行为的影响、药物的剂型处方和制剂工艺对体内过程的影响、根据机体的生理功能进行制剂设计、微粒给药系统在体内处置进行靶向制剂设计、新的给药途径和给药方法等。

第二章药物的吸收

药物的吸收是指药物自给药部位进入体循环的过程。药物经口服后，跨越胃肠道上皮细胞进入血液，到达各组织器官而发挥作用，因此，口服给药的胃肠道吸收是药物产生全身治疗作用的重要前提。吸收过程会受到胃肠道及肝脏内各种酶等生理因素的影响，也会受到药物的溶解性、脂溶性、稳定性等物理化学性质，制剂因素等影响，了解这些因素，对于研究口服药物的吸收特征，改善药物的吸收作用，提高药物的临床疗效具有重要的指导意义。

●2.1药物的膜转运

物质通过生物膜的现象称为膜转运，膜转运对于药物的吸收、分布、代谢和排泄过程十分重要。药物的吸收过程就是一个膜转运过程，药物的吸收虽然与吸收部位有关，但通常是由屏障来控制，这个结构性屏障包括细胞膜，细胞连接等。通过了解药物膜转运的途径和机制将有助于理解药物的吸收影响因素。

●2.2影响药物吸收的生理因素

口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大的影响。掌握和熟悉各种影响口服吸收的生理因素，对剂型设计、制剂制备，提高药物生物利用度和安全性等方面有重要指导意义。本节将从消化系统，循环系统和疾病三个方面介绍影响药物吸收的生理因素。

●2.3影响药物吸收的药物因素

根据生物膜的结构和特点可知，不同的药物具有不同的转运途径和机制，这主要取决于药物的理化性质，药物的理化性质与药物的胃肠道吸收密切相关

●2.4口服药物吸收与制剂设计

影响药物吸收的主要因素为药物的透膜能力和胃肠道环境下的溶解度或溶出度。据此，美国密西根大学的Amidon等在1995年首次提出生物药剂学分类系统的概念。根据这个概念，可将药物分为四类，该分类系统不仅在新药研发阶段可用于候选化合物的筛选或进行合理的剂型设计，也可用于预测口服药物的体内外相关性。本节将介绍生物药剂学分类系统及每一类药物基于该分类系统的剂型设计策略。

第三章药物的分布

药物体内分布过程及其影响因素表观分布容积在生物药剂学中具有重要的意义，熟悉药物淋巴转运过程及其影响因素，制定药物脑内转运过程和提高脑内分布的策略，了解胎盘转运、红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影响因素，掌握微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义。

●3.1药物体内分布的概念、意义及影响因素

药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运。影响药物体内分布的因素主要与药物的理化性质和肌体各部位的生理特性有关。

●3.2表观分布容积及蛋白结合对药物体内分布和药效的意义

表观分布容积非药物分布的真实容积，无生理意义。与蛋白结合率及在组织中分布密切相关。人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。当一种药物具有较大表观分布容积时，此药物排出就慢，与药效密切相关

●3.3药物向特殊器官分布的特点和一般意义

人体各组织器官的血流量是不均一的。药物由血液向器官组织的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性。

第四章药物代谢

药物在体内各种酶及体液环境作用下，在吸收、分布的同时，可能发生一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，药物代谢反映了机体对外来药物的处理能力。

●4.1药物代谢酶及其组织分布、药物代谢反应的类型

微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。肝微粒体中最重要的一族氧化酶是肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是药物在体内代谢的主要途径。 非微粒体酶系又称II型酶，主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化反应。细胞浆可溶部分的酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。

●4.2影响药物代谢的因素

影响药物代谢的要因素有：遗传多态性、药物代谢酶的抑制和诱导、种属、疾病（肝、肾疾病）、年龄（新生儿、早产儿、老年人与青壮年的情况不同）、性别、昼夜的调节、营养状态、饥饿、妊娠和内分泌等。

第五章药物排泄

药物经机体吸收，分布及代谢等一些列过程，最终排出体外。排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称为药物消除。肾排泄与胆汁排泄是最重要的排泄途径。某些药物也可从肠、肺、

●5.1肾小球的滤过

肾小球是一团毛细血管网，当循环血液经过肾小球毛细血管时，血浆中的水和小分子溶质，包括少量分子量较小的血浆蛋白，可以被滤入肾小囊的囊腔而形成滤过液。药物的肾排泄也依赖于肾小球的滤过，取决于药物分子的大小和肾小球滤过膜的通透性。

●5.2肾小管的重吸收和分泌

被过滤至肾小管的药物，会部分或全部转运入血液，也会从肾小管分泌至尿中排泄，这个过程分别称为肾小管的重吸收和分泌，前者为被动过程，后者为主动过程。因此，药物经肾的总排泄率就等于药物的肾小球滤过率，加上肾小管的分泌率，减去肾小管的重吸收率。

第六章药物动力学概述

本章内容包括药物动力学、药物动力学基本参数（速率常数、生物半衰期、表观分布容积、清除率和血药浓度-时间曲线下面积）以及隔室模型等基本概念，学习药物动力学的发展和研究内容。

●6.1药物动力学的概念与研究内容

药物动力学是应用动力学的原理和数学处理的方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即ADME过程）量变规律的学科，即药物动力学是研究药物体内过程动态变化规律的一门科学。

●6.2药物动力学的基本理论

将整个机体按动力学特性划分为若干个独立的隔室，把这些隔室串接起来构成的一种能够反映药物动力学特征的模型，称为隔室模型。 速率常数是描述速率过程变化快慢的重要参数。生物半衰期是指药物在体内的药物量或血药浓度下降一半所需要的时间。表观分布容积是指体内药量与血药浓度间的一个比例常数。清除率是指单位时间内机体能将相当于多少体积血液中的药物完全消除。C-t曲线和横轴围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积。

第七章单室模型

药物进入体内后迅速分布到全身各部位，药物在血液与组织之间处于动态平衡，药物在集体内各部位的转运速率处于“均一状态”，这种将整个机体视为一个隔室而建立的药动学模型称为单室模型。单室模型是隔室模型中最基本、最简单的一种，应用十分广泛。

●7.1静脉注射给药血药浓度的经时变化

体内过程符合单室模型的药物称为单室模型药物。这些药物静脉注射给药后，药物迅速完成分布，只有消除过程。本节将学习单室模型假设条件下经静脉瞬间注射的血药浓度经时过程特征、相应的表征公式及其推导。

●7.2尿药排泄速率与时间的关系

血药浓度是药物动力学研究以及求算药动学参数的主要方法。但在某些情况下血药浓度测定存在困难，如血药浓度太低难以检测准确、血浆成分对药物测定干扰严重、多次采集血样对人体有损伤等，可以采用尿药排泄数据求算药动学参数。尿药排泄数据处理方法中的速率法，则是一种通过研究尿药排泄速率与时间关系而求算药动学参数的一种方法。

●7.3尿药排泄量与时间的关系

尿药排泄速率法中，数据的波动较大，有时难以准确估算药物的消除速率。为克服这一缺点，我们可以采用亏量法，即通过研究尿药排泄量与时间关系而求算药动学参数。这一方法的特点是对实验测定误差不敏感、完成实验所需的时间较长。

●7.4静脉滴注给药血药浓度的经时变化

静脉滴注是以恒定的速率向静脉血管持续给药。单室模型药物静脉滴注进入体内，在滴注时间T以内，体内同时存在药量增加和药物消除的过程。本节将学习单室模型假设条件下经静脉滴注的血药浓度经时过程特征、相应的表征公式及其推导，并学习稳态血药浓度的定义及求算方法。

第八章多室模型

体内各组织、器官的血流灌注速度不同，药物与各组织、器官的亲和力不同，使得药物在各组织、器官及体液中达到分布平衡所需要的时间也不同。因此，对于由血浆向体内各部位分布速率差异比较显著的药物，需要用多室模型来描述其体内过程。

●8.1多室模型简介

为了简化数学处理，隔室模型理论把机体中药物分布速度相差不大的组织、器官及体液合并成一个隔室，使机体内的隔室数减少到最低限度。本节将重点介绍中央室与外周室的概念与意义，涉及血流丰富及血流不太丰富的组织、器官及体液。

●8.2静脉注射给药血药浓度的经时变化

符合二室模型的药物静脉注射给药后，首先进入中央室，并在中央室很快达到分布平衡，同时发生与周边室之间的转运。本节将重点介绍双室模型假设条件下静注的药物血浓经时特征、相应公式推导及其简化公式。

●8.3快、慢配置速率常数α和β

二室模型静脉注射给药后，药物先进入中央室并很快达到分布平衡，同时与中央室之间发生转运且进行消除。在这一过程中，可以采用快、慢配置速率常数α和β代表分布相和消除相的特征，本节我们将介绍这两个参数。

第九章多剂量给药

本章需要理解给药方式对临床安全和有效用药的重要性以及多剂量给药的必要性，同时也应理解和掌握多剂量给药与静脉血管内恒速滴注给药方式给药和效果的相似性和差异性；在掌握前面所讨论的单次给药后药物动力学知识的基础上，掌握本节研究多剂量给药后药物动力学问题的前提条件、多剂量给药后血药浓度变化分析与推导公式中出现的表达式——多剂量函数。理解其构成和意义，并由此掌握如何将单次给药后药物动力学的公式转化为多剂量给药后的药物动力学公式；理解平均稳态血药浓度概念和意义，掌握影响平均稳态血药浓度水平的因素。

●9.1多剂量静脉注射后血药浓度的时间函数表达式

单次给药后药物只能在有限的时间内发挥其药理作用，在大多数情况下单次给药难以达到和满足临床多数治疗需求，同时一些具有重要临床作用的药物其体内有效血药浓度范围十分狭窄，只有采用类似静脉恒速滴注的多剂量给药方案才能达到设定要求。以具有单室模型、线性药物动力学特征的药物为例，在符合重叠原理情况下，保持给药剂量和给药间隔不变情况下，叠加后推导得到经过n次给药、时间范围内的体内药量和血药浓度的时间函数表示式。

●9.2多剂量函数

在采用固定的给药剂量与给药间隔情形下，所推导的多剂量静脉注射后血药浓度的时间函数表示式中有一在单次注射后血药浓度的时间函数表示式中没有出现的数学表达形式，此数学表达形式含有消除常数kel、给药间隔，给药次数n，此数学表达形式定义为多剂量函数；通过多剂量函数，将单次给药后药物动力学的公式转化为多剂量给药后的药物动力学公式；如果给药次数n接近无穷大，则多剂量函数仅由消除常数kel和给药间隔决定，为定值同时血药浓度达稳态。

●9.3平均稳态血药浓度

在符合重叠原理情况下、具有线性药物动力学特征的药物经多剂量给药时，如果给药次数n接近无穷大，尽管多剂量函数实为定值，但是达稳态的血药浓度数值上还是时间的函数；通过引入能够体现或者代表稳态血药浓度Css总体水平特征去的参数（平均稳态血药浓度Css,avg），阐明了平均稳态血药浓度的意义和影响因素。

第十章非线性药物动力学

本章通过在全面深刻理解前面所介绍的线性药物动力学定义和特点基础上，全面理解和掌握线性药物动力学中给药剂量与血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、清除率、半衰期等参数的关系；掌握非线性药物动力学定义、介绍和分析具有重要临床意义某些药物的非线性药物动力学特点，介绍和理解出现非线性药物动力学的生化、生理等背景原因；特别是根据对米氏方程式中米氏常数km理解，分析不同剂量条件对有载体、酶、或转运体参与的体内药物数量变化速度特征的影响，进一步理解药物动力学出现的线性或非线性原因及其影响。

●10.1非线性药物动力学定义与特征介绍

本节强调了线性药物动力学定义和特点，即具有如下特征：血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与进入体内剂量成正比；或血药浓度(包括峰值)与给药剂量成正比；或药物半衰期、清除率、表观分布容积为常数，与给药剂量大小无关、与时间无关。如果不符合前述结果，药物的体内动力学则具有与剂量或时间有关的非线性特点。

●10.2体内ADME过程与Michaelis-Menton方程式

本节以临床上常见的药物为例，介绍了体内药物动力学某一参数与给药剂量的非线性关系；结合米氏方程式中米氏常数km意义，分析了药物数量

●10.3给药剂量对药物动力学参数影响

本节主要介绍了临床上具有重要意义的药物其药物动力学参数的非线性特点；具体结合ADME过程，探讨了产生非线性药物动力学的各种原因。

第十一章统计矩分析

本章通过回顾分析经典药物动力学部分所采用的（化学动力学中）一级动力学方法特点，引入对给药后血药浓度-时间数据进行分析的另外一种方法，即统计矩方法或未考虑隔室（或房室）的非房室模型方法；简单地讲，不是采用速度论来表征一个过程或现象，而是直接采用时间或时间的平均值来表征与一个过程或现象有关的实验观察；阐明了平均滞留时间MRT的准确定义及其意义；并且结合k阶原点矩的数学概念，介绍了计算平均滞留时间MRT的方法；最后根据平均滞留时间MRT，介绍了计算（总体）清除率（CL）、生物半衰期（t1/2）和稳态表观分布容积(Vss)的方法。

●11.1统计矩方法在药物动力学中应用的特点

本节重点回顾分析了经典药物动力学部分所采用的（化学动力学中）一级动力学方法及其特点；介绍了一种无需考虑隔室（或房室）概念的统计矩方法，即将观察得到的血药浓度理解为药物体内随机变量相应的总体效应，以时间或时间的平均值来表征完成实验观察一个过程变化特点。

●11.2统计矩的基本概念与体内平均停滞时间的定义

本节在回顾总结数学中均值的概念和计算方法前提下，推导了表示进入体内药物在体内滞留时间的平均值（MRT）公式，阐明了平均滞留时间（MRT）的准确定义及其意义；结合k阶原点矩的数学概念介绍，进一步介绍了计算平均滞留时间的方法，而且分析了平均滞留时间与经典药物动力学中速度常数的关系。

●11.3统计矩用于估算药物动力学参数

本节以体内平均停滞时间为基础，推导了无需采用经典药物动力学中各种方法即可计算药物（总体）清除率（CL）、生物半衰期（t1/2）和稳态表观分布容积(Vss)的方法。

第十二章药物生物利用度和生物等效性

本章内容包括生物利用度和生物等效性的概念，学习生物利用度的实验设计和评价方法，强调生物利用度和生物等效性在新药研究中的作用。

●12.1生物利用度和生物等效性的基本概念

生物利用度是指制剂中的药物被吸收进入体循环的速度与程度。有绝对生物利用度和相对生物利用度之分。 生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。注意区分生物等效性与药学等效性、治疗等效性、基本相似药物的差别。 生物利用度和生物等效性是评价制剂质量的重要参数。

●12.2生物利用度的研究方法及基本要求

生物利用度的研究方法有血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法等。 新药生物利用度研究是新药临床试验，须具备临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验，如研究单位应具备的基本条件、受试制剂和参比制剂、试验设计、检测方法的选择、受试者选择、受试者例数的确定、洗净期确定、给药剂量与方法、采样点的确定、结果处理方法等。

第十三章药物动力学与药效动力学概述

药效的产生需要药物分布到机体的靶组织与靶点结合，药效的强弱则与分布到靶点的药物浓度密切相关。在预测药物效应时，我们不仅需要知道药物在靶点的分布，还需要了解药物浓度与效应之间的定量关系。药物动力学是研究药物体内处置过程以及药物浓度随时间变化的规律，而药效动力学则是研究药物浓度与效应之间的关系。将两者联合起来则能够通过定量

●13.1药动学-药效学研究的意义

在药物开发中药物剂量与效应的定量关系是保证药物安全有效的前提。药物量效关系产生的原因是药物进入体内在机体经过吸收、分布、代谢以及排泄等过程的处置后仅有少部分药物能够分布到靶点产生药效。药物动力学研究药物在体内的处置过程，药效动力学研究药物浓度与效应关系，将两者结合起来即可定量药物的剂量-效应关系。因此，药动学-药效学结合研究在药物研发，尤其是新制剂开发过程中具有重要意义。

●13.2药物效应指标与药物效应模型

应用药效动力学定量药物浓度与效应关系时首先需要选择合适的药效指标对药物产生的效应进行定量。生物标记物、替代终指标和临床终指标是用于药效评价的几种指标，其中生物标记物是药效动力学研究中常用的指标，而临床终指标则是最可靠的药效指标。在选择合适的药效指标后，可采用基于受体占用理论建立的Emax模型，Hill模型，线性模型或对数线性模型建立药物的浓度-效应关系。

●13.3药动学-药效学结合模型

在进行药物动力学和药效动力学关联研究时需要应用药动学-药效学结合模型阐明药物的剂量-效应关系。当药物浓度与效应变化一致时可采用直接作用药动学-药效学结合模型，直接将药物浓度和效应关联起来。当药物效应变化滞后于浓度变化时，若药物是由于分布到靶点速度较慢导致效应变化滞后的则采用效应室药动学-药效学结合模型，若药物是由于调节内源性物质变化导致效应变化滞后则采用间接作用药动学-药效学结合模型。